马兜铃酸Ⅰ致肝、肾毒性的共性分子机制研究

目的从转录组的角度分析马兜铃酸（AA）诱导小鼠肝肾损伤的共同分子机制。方法雄性C57BL/6小鼠随机分为正常组（6只）和模型组组（9只）。模型组小鼠腹腔注射AA，剂量为20　毫克/千克，每天一次，连续四天后处死。检测ICRC小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐（SCR）、尿素氮（BUN）含量及肝肾组织病理学特征。分别从正常组和模型组的三个肝脏和肾脏组织中提取RNA，并在高通量转移组中测序。将基因表达差异倍数（FC）2.0和P<0.01定义为差异基因，分别对正常组肝、肾组织进行筛选，利用基因本体（go）、京都基因和基因组百科全书（KEGG）数据库分析肾组织与肝、肾组织的差异基因。通过蛋白质相互作用网络分析发现差异基因与相关基因最多，并通过QRT-PCR进行验证。结果与正常组相比，血清ALT、AST活性、SCR、BUN含量显著升高，肝组织可见LPS结构紊乱、局灶性坏死和轻度门静脉炎症。肾组织可见肾小球水肿、肾小球固缩、肾小管上皮细胞坏死和脱落。转录组测序显示，肝脏和肾脏共有298个共同差异基因。通过对肝肾常见差异基因go和KEGG的富集分析，发现与小分子分解代谢、有机酸分解代谢、羧酸分解代谢、氧化还原酶活性、抗氧化活性和谷胱甘肽过氧化物酶活性相关的go分类显著富集。碳代谢、胰岛素抵抗、补体和凝血级联、NF-B Jakstat和PPAR信号通路在KEGG途径中显著富集。蛋白质相互作用网络分析和QRT PCR结果显示，STAT3、CDH1、Myc、ugt2b38、EGR1等基因的表达存在显著差异，与转录组结果一致。结论转录组学揭示了AA肝、肾毒性的共同机制，主要涉及补体和凝血级联、氧化还原过程、NF-B、JAK-STAT信号通路等。在后续研究中，我们需要通过靶向STAT3、CDH1、myc等基因进一步探讨AA的肝肾毒性机制。